一、他汀的肝酶監(jiān)測

FDA建議，刪除原有說明中關(guān)于“服用他汀的患者需常規(guī)定期監(jiān)測肝酶”的規(guī)定，推薦在服用他汀類**前檢測肝酶，此后只有當(dāng)臨床需要時(shí)才檢測。FDA家解釋，進(jìn)行此種修改的理由是，他汀類**致的嚴(yán)重肝損害屬罕有發(fā)生，且為不可預(yù)測性，因此常規(guī)監(jiān)測肝酶似乎不能發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損害。

上述建議是基于2006年脂質(zhì)協(xié)會(huì)肝臟家小組(NLA)的意見：他汀類**致的不可逆性肝臟損害，很可能是由于患者對(duì)這類**的異質(zhì)性反應(yīng)致。迄今沒有據(jù)表明，單獨(dú)肝酶水平升高與顯著肝損害之間存在相關(guān)性，亦無據(jù)顯示肝臟生化的監(jiān)測可有效發(fā)現(xiàn)由于他汀**而導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的少數(shù)病例。另外，服用他汀的患者一般需要長期**，肝臟生化監(jiān)測可能促使患者和臨床醫(yī)師僅由于肝酶輕度升高而停服他汀，從而使患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性顯著增加。

在患者服用他汀類**的過程中，需觀察黃疸、肝臟腫大、乏力不適及嗜睡等肝損害的癥狀和體征，一旦出現(xiàn)及時(shí)停藥，并評(píng)估明確肝損害的原因。臨床實(shí)踐中，正在服用他汀類**的患者，如果已觀察到肝酶升高大于正常上限3倍，應(yīng)首先囑其暫停服他汀，并每1~2周重復(fù)檢測肝酶，當(dāng)肝酶正常后再考慮重新服用他汀或其他調(diào)脂**。由于肝酶升高與他汀劑量相關(guān)，**中應(yīng)根據(jù)患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用合適劑量的他汀，避免盲目采用超大劑量的他汀造成不必要的**反應(yīng)。

二、他汀與認(rèn)知功能

隨著他汀在臨床上的廣泛應(yīng)用，他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)**反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，如感覺異常、眩暈、**、記憶損害、震顫、神經(jīng)病變（包括周圍神經(jīng)疾患）等，一些觀察性研究也發(fā)現(xiàn)他汀類對(duì)認(rèn)知功能有輕度的可逆性影響。FDA推薦，在他汀類**的說明書中應(yīng)補(bǔ)充有關(guān)“可能出現(xiàn)一般性、不太嚴(yán)重且為可逆性的認(rèn)知方面的**反應(yīng)，如記憶力減退”。然而，推薦是建立在病例報(bào)道和一些觀察性研究基礎(chǔ)上。家們認(rèn)為，上述兩種研究形式是建立他汀和認(rèn)知**反應(yīng)因果關(guān)系*弱的據(jù)形式，而這種可能引起的負(fù)面反應(yīng)將會(huì)降低患者的依從性，這些患者恰恰可在他汀**中獲益良多。

迄今為止，他汀對(duì)認(rèn)知功能的不利影響缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)據(jù)。HPS研究，超過20000余人參加的迄今*大規(guī)模降脂研究，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀組11例出現(xiàn)外周神經(jīng)病，安慰劑組出現(xiàn)8例，無顯著差異。PROSPER研究，近3000例老年患者（70-82歲）使用普伐他汀**（40mg/d），平均隨訪3.2年，對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)和身體傷殘也無影響。

另外，12項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察他汀使用與認(rèn)知功能間的關(guān)系，多數(shù)結(jié)果顯示他汀對(duì)認(rèn)知功能無影響或有改善，僅有一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)他汀對(duì)認(rèn)知功能有**。因此，對(duì)于接受他汀**患者，NLA不推薦常規(guī)監(jiān)測神經(jīng)病學(xué)改變，以發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)病或認(rèn)知損害。如**過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可行神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)以排除繼發(fā)性原因（如糖尿病、腎功能不全、酒精濫用、癌癥、甲狀腺功能低下等）。特別是對(duì)于卒中和心肌梗死這些需他汀**的患者而言，**本身可促發(fā)抑郁癥狀或認(rèn)知變化，需評(píng)價(jià)臨床情況，而不是簡單終止他汀**。

三、他汀與新發(fā)糖 尿病

FDA要求他汀類**產(chǎn)品說明書添加他汀類增高血糖和糖基化血紅蛋白水平的說明。不同他汀類**的臨床研究對(duì)于是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果不一。2001年發(fā)表的WOSCOPS心血管**預(yù)防研究表明，普伐他汀減少30%新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

與之相反，JUPITER研究表明，17802例觀察對(duì)象服用瑞舒伐他汀20mg/d，中位糖化血紅蛋白輕度升高，臨床醫(yī)生報(bào)告的新發(fā)糖尿病人數(shù)增加25%。

然而，2010年在《Lant》上發(fā)表的薈萃分析，入選了13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，91140例無糖尿病參與者，平均隨訪4年。他汀**組增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)9%。各類他汀，無論親水性或親脂性他汀均有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，為他汀的類效應(yīng)。薈萃分析同時(shí)表明，他汀類對(duì)心血管**的總體益處與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之比是9：1，他汀類**對(duì)心血管**的保護(hù)遠(yuǎn)大于新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。年齡增加與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

關(guān)于強(qiáng)化他汀**的一項(xiàng)薈萃分析，納入5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共32752例基線無糖尿病受試者，平均隨訪4.9年。結(jié)果表明，與中等劑量他汀**組相比，強(qiáng)化他汀**組的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加12%，而心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低16%。目前認(rèn)為，他汀類**致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為劑量依賴效應(yīng)。此外，基線空腹血糖、體質(zhì)指數(shù)、高血壓和空腹甘油三酯增高是新發(fā)糖尿病的獨(dú)立預(yù)測因素。與未出現(xiàn)糖尿病的受試者相比，新發(fā)糖尿病患者的主要心血管事件發(fā)生率無明顯增加。

綜上，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類**不僅有效降低心腦血管事件，同時(shí)性和耐受性良好。大劑量他汀類**輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但無論是風(fēng)險(xiǎn)還是與他汀類**減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險(xiǎn)程度很低。在適合使用他汀類****的人群中需繼續(xù)使用他汀，特別是對(duì)有中高度心血管風(fēng)險(xiǎn)人群及有明確動(dòng)脈粥樣硬化性心血管**的人群，他汀類的應(yīng)用方案和地位無需更改。但由于在老年人群中他汀類**增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)比在年輕人群中高，特別是使用高劑量他汀類**時(shí)，需要注意監(jiān)測血糖和糖基化血紅蛋白變化。

四、他汀與癌癥

大量觀察性研究報(bào)告，低膽固醇水平與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，他汀類**降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平是否增加新發(fā)癌癥一直是他汀**中受關(guān)注的問題。然而，低膽固醇血癥與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性的觀察性研究結(jié)果可能源于反向因果關(guān)系或混雜因素的干擾。

迄今的大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中僅PROSPER研究顯示在老年患者中使用普伐他汀后，雖然心血管病死亡率明顯下降，但是新發(fā)癌癥增加25%。研究者認(rèn)為該研究試驗(yàn)人選患者年齡偏大、可能存在隱匿未發(fā)現(xiàn)的癌癥，結(jié)果值得商榷。

而包括WOSCOPS等同樣應(yīng)用普伐他汀**的臨床研究并未發(fā)現(xiàn)類似情況。許多以心血管死亡為主要終點(diǎn)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，包括普伐他汀和有他汀試驗(yàn)的薈萃分析均未發(fā)現(xiàn)總的癌癥發(fā)生率增加的趨勢。大量系統(tǒng)性回顧結(jié)果也表明，他汀**并不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。*新的一項(xiàng)薈萃分析包括33項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入隨機(jī)分組后**發(fā)生癌癥的數(shù)據(jù)記錄，發(fā)現(xiàn)他汀組與對(duì)照組間癌癥的發(fā)生率無差異。從目前的資料看，他汀對(duì)癌癥的是中性的，即不減少也不增加癌癥總體危險(xiǎn)。

近年來許多大型薈萃分析和系統(tǒng)性回顧表明，他汀類**整體性良好，沒有確鑿據(jù)顯示他汀類增加認(rèn)知功能改變和癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但糖尿病風(fēng)險(xiǎn)輕度增加。鑒于他汀類**減少心血管事件的大優(yōu)勢，在推薦應(yīng)用他汀類**的患者包括已患糖尿病的患者，該類**產(chǎn)生的心血管獲益遠(yuǎn)比糖尿病風(fēng)險(xiǎn)少量增加更有價(jià)值。因此，對(duì)于有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)或已患有心血管**的患者，他汀**的臨床實(shí)踐不應(yīng)改變。對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)低或他汀**獲益不確切的患者，應(yīng)權(quán)衡利弊，個(gè)體化**。

來源：葉平.他汀類**性再認(rèn)識(shí).中華心血管病雜志,2013,41(7):540-541.