繼在今年糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)公布結(jié)果后，2013年9月26日，在西班牙巴塞羅那舉辦的第49屆糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）年會(huì)現(xiàn)場，哈佛大學(xué)的拉茲（Itamar Raz）教授和克利夫蘭診的巴特（Deepak L. Bhatt）教授代表SAVOR-TIMI 53研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告的結(jié)果再次引發(fā)熱烈討論，本文將摘其與大家分享。

SAVOR-TIMI 53研究設(shè)計(jì)

SAVOR-TIMI 53研究是一項(xiàng)在伴心肌梗死并進(jìn)行溶栓**的糖尿病患者中評價(jià)沙格列汀心血管轉(zhuǎn)歸的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，旨在明確2型糖尿病（T2DM）患者在標(biāo)準(zhǔn)**基礎(chǔ)上應(yīng)用沙格列汀**后心血管死亡、非致死性心梗或非致死性缺血性卒中主要終點(diǎn)事件發(fā)生率是否非劣于安慰劑，并在達(dá)到非劣性終點(diǎn)后，探討其是否進(jìn)一步優(yōu)于安慰劑。

該研究共入選16492例伴有心血管**（穩(wěn)定性冠心病、穩(wěn)定的心血管**或外周動(dòng)脈**）或合并多種心血管危險(xiǎn)因素的T2DM患者，患者來自、美洲和亞太地區(qū)，以1︰1隨機(jī)分配接受沙格列汀5 mg/d（n=8280）和安慰劑（n=8212）**，有其他降糖**由**醫(yī)生決定。研究主要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中或因心衰、不穩(wěn)定性心絞痛及冠脈血運(yùn)重建而導(dǎo)致的住院。兩組患者基線特征匹配，研究中位隨訪時(shí)間為2.1年。

SAVOR-TIMI 53研究結(jié)果

達(dá)非劣性主要終點(diǎn)

SAVOR-TIMI 53研究顯示，沙格列汀組的主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中）發(fā)生率非劣于安慰劑組[7.3%對7.2%；危險(xiǎn)比（HR）=1.00；95% CI：0.89~1.12；非劣效性檢驗(yàn)P<0.001；優(yōu)效性檢驗(yàn)P= 0.99，圖1]。

圖1 SAVOR-TIMI53研究達(dá)非劣性主要終點(diǎn)

次要終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性缺血性卒中或因心衰、不穩(wěn)定性心絞痛及冠脈血運(yùn)重建而導(dǎo)致的住院）也與安慰劑組無顯著差異（12.8%對12.4%；HR=1.02；95%CI：0.94~1.11；非劣效性檢驗(yàn)P<0.001；優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.66）。意向**人群單終點(diǎn)的分析顯示，沙格列汀顯著增加心衰住院（3.5%對2.8%；HR=1.27；95% CI：1.07~1.51，P=0.007）。但這一**于基線N末端腦鈉肽（NT-proBNP）處于第4分位數(shù)（*高水平，333~46627 pg/ml）的患者（與安慰劑組相比：10.9%對8.9%，P=0.024），同時(shí)未增加患者全因死亡或次要終點(diǎn)發(fā)生率，這提示，心衰住院的增加是獨(dú)立發(fā)生的，未帶來其他臨床問題。此外，單終點(diǎn)分析顯示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗、缺血性卒中、因冠脈血運(yùn)重建住院和全因死亡。

針對不同年齡、性別、動(dòng)脈粥樣硬化（心血管**或多重危險(xiǎn)因素）、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）、糖尿病病程、基線糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、基線胰島素使用與否、基線磺脲類應(yīng)用與否進(jìn)行的亞組分析顯示，沙格列汀和安慰劑組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率也無顯著差異。

顯著降糖

患者血糖監(jiān)測結(jié)果顯示，沙格列汀**組平均HbA1c水平（1年：7.6%對7.9%，P<0.001；2年：7.5%對7.8%，P<0.001）顯著低于安慰劑組，而HbA1c＜7.0%的患者比例（1年時(shí)：38.4%對27.5%，P<0.001；2年：40.0%對30.0%，P<0.001）則顯著高于安慰劑組。與安慰劑組相比，降糖**強(qiáng)化**聯(lián)合沙格列汀者HbA1c水平降低23%（P＜0.001），起始胰島素**超過3個(gè)月聯(lián)合沙格列汀者HbA1c水平降低30%（P＜0.001）。根據(jù)基線HbA1c水平和不同降糖方案對患者進(jìn)行分層分析顯示，沙格列汀組第2年HbA1c水平自基線的下降仍大于對照組（圖2）。本研究，新型降糖**沙格列汀的降糖效果再次得到實(shí)。

圖2 沙格列汀降糖療效在SAVOR-TIMI53研究得到驗(yàn)

低血糖的增加發(fā)生在應(yīng)用磺脲類的患者中

盡管沙格列汀組的有類型低血糖（15.3%對13.4%，P<0.001）、輕微低血糖（14.2%對12.5%，P=0.002）和嚴(yán)重低血糖（2.1%對1.7%，P=0.047）發(fā)生率顯著高于安慰劑組，但根據(jù)基線降糖**的使用及HbA1c水平對患者進(jìn)一步分層分析顯示，沙格列汀**低血糖事件的增加（HR=1.42）僅發(fā)生在應(yīng)用磺脲類**的患者中。且僅在磺脲類****基線HbA1c<7%的患者中，沙格列汀顯著升高嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率（HR=1.86）。而在基線未使用降糖藥、二甲雙胍單藥**、胰島素單藥**和胰島素聯(lián)合其他降糖藥**的患者中，沙格列汀不增加低血糖發(fā)生率。

沙格列汀不增加胰腺癌危險(xiǎn)

意向人群分析顯示，沙格列汀**組的總體**事件發(fā)生率與安慰劑組無顯著差異。而對于人們特別關(guān)注的**事件如嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染、任何肝功能異常、骨折、癌癥、胰腺癌發(fā)生率，沙格列汀組也與安慰劑組無顯著差異。分析同時(shí)顯示，沙格列汀也不增加胰腺炎事件的總體風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度，這對于腸促胰素**是否與胰腺癌有關(guān)的擔(dān)憂是個(gè)好消息。

SAVOR-TIMI 53研究評論

Itamar Raz教授指出，SAVOR-TIMI 53試驗(yàn)是頭個(gè)實(shí)基于腸促胰素****心血管性和總體性的大樣本研究。除了備受關(guān)注的心血管性，SAVOR-TIMI 53試驗(yàn)在病程長（10.3年）、HbA1c水平寬泛、應(yīng)用不同降糖藥、心血管高危的T2DM患者中實(shí)了沙格列汀的總體性。

2013年莫納姆（Monam）等發(fā)表的薈萃分析提示，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑可能具有心血管保護(hù)。而SAVOR-TIMI 53和另一項(xiàng)DPP-4抑制劑心血管終點(diǎn)研究EXAMINE均實(shí)，DPP-4抑制劑在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面非劣于安慰劑。對此，英國格拉斯哥大學(xué)薩塔爾（Naveed Sattar）教授指出，SAVOR-TIMI 53和EXAMINE研究并未被設(shè)計(jì)成降糖療效研究，HbA1c降幅（0.30%/0.35%）較小，如此小的HbA1c降幅和如此短的隨訪時(shí)間（1.5~2年）無法觀察到心血管事件的減少。而腸促胰素研究領(lǐng)域的奠基者之一、丹麥哥本哈根大學(xué)霍爾斯特（Jens Holst）教授則指出，這兩項(xiàng)研究的受試人群均為病程長、并發(fā)癥多、年齡也偏大，動(dòng)脈粥樣硬化已進(jìn)入終末期，在這樣的人群中觀察到心血管轉(zhuǎn)歸的改善是不太可能的，即使延長隨訪期也很難改變結(jié)果。

小結(jié)

SAVOR-TIMI 53研究實(shí)，對于心血管高危的T2DM患者，在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理基礎(chǔ)上加用沙格列汀不升高心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中發(fā)生危險(xiǎn)，同時(shí)也啟示我們開展新型糖尿病**臨床心血管終點(diǎn)大型研究的必要性。未來還需要進(jìn)一步開展長期隨訪的研究來探索HbA1c、不同降糖**和心血管轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系。