一、學(xué)指標(biāo)

學(xué)指標(biāo)是中可測定的參數(shù)預(yù)測肝硬化門靜脈高壓程度及相關(guān)預(yù)后信息，可重復(fù)性高、患者依從性好，是肝硬化門靜脈高壓無創(chuàng)性診斷研究的熱點(diǎn)之一。主要包括兩方面：反映肝臟結(jié)構(gòu)改變的學(xué)指標(biāo)和肝臟功能變化的學(xué)指標(biāo)，前者包括反映肝纖維化程度及與血管新生相關(guān)的指標(biāo)，后者主要為外周血中某些血管舒縮因子的含量。

（一）反映肝臟結(jié)構(gòu)改變的學(xué)指標(biāo)

1．反映血管新生的相關(guān)指標(biāo)：血管性血友病因子( vWF)是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種大分子黏蛋白。目前研究顯示肝硬化患者外周血中vWF表達(dá)增加，而在臨床顯著門靜脈高壓（clinically significant portal hypertension，CSPH）患者中升高更明顯。La Mura等發(fā)現(xiàn)在CSPH患者中vWF含量明顯高于健康對(duì)照組[( 222±17)  U/dl比(104±13)U/dl]，并與HVPG呈正相關(guān)（r=0.47，P<0.001）；此外，F(xiàn)erlitsch等的研究也明了兩者間的相關(guān)性(r=0.69，P<0.001)?？梢?，患者外周血中vWF含量能夠反映門靜脈壓力的變化。但需注意，感染、惡性腫瘤患者及體育鍛煉、干擾素**后外周血中vWF會(huì)升高，患有遺傳性vWF缺乏癥及急性出血后，外周血中vWF會(huì)降低。

血管內(nèi)皮生長因子( VEGF)在血管新生方面起重要。雖然多項(xiàng)研究顯示肝硬化患者外周血中VECF含量高于健康對(duì)照組，但對(duì)于外周血中VEGF與HVPG之間的確切相關(guān)性仍存在爭議。Spahr等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肝硬化患者外周血VEGF的含量與HVPG呈正相關(guān)(r=0.49，P<0.05)。但Huang等的實(shí)驗(yàn)卻顯示HVPG與肝硬化大鼠外周血中VEGF的含量無關(guān)，卻與小腸中VEGF含量呈正相關(guān)（r =0.4，P<0.005）。由此可見，VEGF與門靜脈壓力之間有的相關(guān)性，但具體哪個(gè)部位中VEGF的含量與HVPG之間的相關(guān)性更好，還需大量的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)。

2．反映肝纖維化的相關(guān)指標(biāo)：Cressner等研究顯示肝纖維化患者外周血中層黏連蛋白( LN)的含量會(huì)隨著病情而變化，并與門靜脈壓力呈正相關(guān)(r=0.92)。Kondo等在對(duì)酒精性肝硬化患者的研究中也發(fā)現(xiàn)了兩者之間存在相關(guān)性(r=0.70，P<O.001)。由此可見，外周血中LN含量也是反映門靜脈高壓的一項(xiàng)學(xué)指標(biāo)。但由于LN缺乏特異性，在腫瘤、糖尿病以及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中均表達(dá)增加，因此能不能應(yīng)用于臨床還需進(jìn)一步驗(yàn)。

研究顯示，外周血中透明質(zhì)酸( HA)含量是食管靜脈曲張發(fā)生的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)。Galal等研究顯示，當(dāng)外周血中HA含量大于207 ug/L時(shí)，預(yù)測中度食管胃底靜脈曲張發(fā)生的敏感性和特異性分別為94.0%、77.8%。此外，HA聯(lián)合堿性磷酸酶及凝血酶原時(shí)間對(duì)食管靜脈曲張也有很好的預(yù)測價(jià)值。但HA也缺乏特異性，影響了診斷的準(zhǔn)確性。

C03-610是基質(zhì)金屬蛋白酶9分解Ⅲ型膠原產(chǎn)生的一種特殊肽片段。Veidal等發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，大鼠膽管結(jié)扎28d后，血中C03-610含量增長了134%。隨后Segovia-Silvestre等CCl4大鼠肝纖維化模型明了C03-610水平與HVPG之間呈正相關(guān)(r=0.84，P<0.001)。因僅為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，能否真正用于臨床還需進(jìn)一步觀察。

（二）反映肝臟功能變化的學(xué)指標(biāo)

肝硬化門靜脈高壓的發(fā)生是多種機(jī)制綜合的結(jié)果，反映功能變化的學(xué)指標(biāo)也涉及到各個(gè)方面，如可溶性CD163、凝血酶原時(shí)間。此外，非對(duì)稱二甲基精氨酸( ADMA)與HVPG也具有相關(guān)性，ADMA是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制物。2004年Lluch等**報(bào)道失代償性酒精性肝硬化患者外周血中ADMA含量較健康對(duì)照組高[(1.12±0.08) mmol/L比(0.58±0.05)mmol/L]，并與Child-Pugh分級(jí)相關(guān)(r=0.547，P<0.01)。后來的研究也明了外周血中ADMA含量與HVPG呈正相關(guān)(r=0.77，P<0.001)，并與患者的病情及臨床預(yù)后有相關(guān)性。由此可見，ADMA在反映肝纖維化程度以及門靜脈壓力方面的值得進(jìn)一步研究。

二、影像學(xué)指標(biāo)

影像學(xué)指標(biāo)包括傳統(tǒng)超聲、CT、磁共振成像(MRI)，這些方法對(duì)檢測門靜脈高壓的某些并發(fā)癥有較高的敏感性，然而不能反映門靜脈壓力增高的程度，近年來瞬時(shí)彈性超聲(fibroscan，,FS)、磁共振彈性超聲(MRE)、對(duì)比增強(qiáng)超聲(US)及實(shí)時(shí)定量超聲(RTE)已顯示與HVPG之間有的相關(guān)性。它們可以動(dòng)態(tài)隨訪觀察，具有臨床應(yīng)用前景。

FS主要測定低頻振蕩波在肝中的傳播速度來評(píng)估肝臟病變程度。Carrion等**發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者肝臟硬度值( LSM)與HVPG呈正相關(guān)(r=0.84，P<0.001)。之后的研究也對(duì)兩者的相關(guān)性進(jìn)行了多次驗(yàn)，F(xiàn)S診斷CSPH的接受者操作特征(ROC)曲線下面積從0.76到0. 99(cut-off值：13.6~34.9 kPa)。并且FS診斷門靜脈高壓的準(zhǔn)確率與HVPG相當(dāng)，ROC曲線下面積分別為0.815和0.837。但對(duì)于肥胖、腹水以及肋間距過窄的患者可能會(huì)影響判斷結(jié)果。

MRE也是瞬時(shí)彈性成像的一種。近年來MRE在門靜脈高壓無創(chuàng)性診斷方面的得到了肯定。Nedredal等發(fā)現(xiàn)，MRFJ檢測的脾臟硬度及肝臟硬度與HVPG之間有良好的相關(guān)性（r值分別為0.86、0.90，P<0.01）。但此實(shí)驗(yàn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（犬）、樣本量小（6只），影響了結(jié)果的可信性。此外，采集時(shí)間較長、費(fèi)用昂貴等因素也限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

利用US記錄肝靜脈到達(dá)時(shí)間(HVAT)是目前門靜脈高壓無創(chuàng)性診斷的一種新方法。Kim等在實(shí)驗(yàn)中明HVAT與HVPG呈負(fù)相關(guān)（r=-0.545，P<0.001）。有報(bào)道稱當(dāng)HVAT<14s 時(shí)能用于CSPH的診斷。但失代償期患者肝動(dòng)脈一肝靜脈及門靜脈一肝靜脈交通支的形成，影響了HVAT的準(zhǔn)確性。此外肥胖、呼吸運(yùn)動(dòng)難以配合者以及肝右葉嚴(yán)重萎縮的肝硬化失代償患者不宜行US檢查。

Hirooka等對(duì)60例慢性肝病患者進(jìn)行了多項(xiàng)檢查，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)RTE反映的脾臟彈性數(shù)值與HVPG相關(guān)性*好(r=0.854 ,P<0.001)。將脾臟彈性數(shù)值的cut-off值設(shè)為8.24，在預(yù)測HVPG >10 mm Hg(l mm Hg=0.133kPa)方面的敏感性和特異性分別為96%、85%。由此可見，利用RTE測量脾臟彈性值對(duì)門靜脈高壓的評(píng)估有很好的敏感性。

三、無創(chuàng)性診斷模型

聯(lián)合學(xué)與影像學(xué)指標(biāo)形成的無創(chuàng)性診斷模型也是肝硬化門靜脈高壓無創(chuàng)性診斷的方法之一，這些多指標(biāo)綜合模型多從臨床實(shí)踐中，并經(jīng)過臨床病例驗(yàn)，有較高的準(zhǔn)確性、特異性、敏感性，往往能多方面地反映門靜脈高壓發(fā)生的病理機(jī)制，值得進(jìn)一步深入研究。

目前FibroTest( FT)被廣泛應(yīng)用于肝纖維化的無創(chuàng)性診斷。FT能否用于肝硬化門靜脈高壓的無創(chuàng)性診斷呢？在一項(xiàng)前瞻性研究中（130例患者，輕度肝纖維化占12%，中度肝纖維化占17%，肝硬化占71%），患者的FT檢測值與HVPG呈正相關(guān)（r=0.58，P<0.001）。就目前研究來看，單獨(dú)應(yīng)用FT來診斷門靜脈高壓還缺乏足夠據(jù)。

用血小板脾臟指數(shù)（Giannini系數(shù)）來反映門靜脈壓力也是門靜脈高壓無創(chuàng)性診斷模式之一。Giannini等在實(shí)驗(yàn)中將血小板的數(shù)量與脾臟直徑聯(lián)合起來對(duì)門靜脈壓力進(jìn)行評(píng)估，即血小板脾臟指數(shù)，在預(yù)測食管靜脈曲張發(fā)生方面陰性預(yù)測值為（cut-off值≤909），并具有良好的可重復(fù)性。血小板脾臟指數(shù)在預(yù)測門靜脈壓力方面的值得進(jìn)一步研究，但易受操作者手法以及熟練程度等因素的影響。

四、總結(jié)

近年來，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的進(jìn)展已經(jīng)為門靜脈高壓的無創(chuàng)性診斷打開了一扇窗。雖然目前已探索出許多新的無創(chuàng)性診斷指標(biāo)，但由于肝硬化門靜脈高壓的形成是多種因素綜合的結(jié)果，以迄今為止尚無一種無創(chuàng)性診斷指標(biāo)能完全代替HVPG在檢測門靜脈壓力方面的。相信在不久的將來，可以探索出一套特異性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高的無創(chuàng)性診斷方法，使門靜脈高壓的防治邁上一個(gè)新的臺(tái)階。