他汀類**和神經(jīng)保護(hù)：新?lián)?/strong>

缺血性卒中急性期新啟動(dòng)他汀類****的神經(jīng)保護(hù)

目前越來越多的據(jù)顯示，缺血性卒中急性期啟動(dòng)他汀類****可帶來獲益。在一項(xiàng)北都柏林人群的前瞻性隊(duì)列研究中，急性缺血性卒中后72h內(nèi)啟動(dòng)他汀類****者與未使用他汀類****者相比，近遠(yuǎn)期存活率顯著提高，而且卒中后7d的功能預(yù)后和卒中后90d的功能預(yù)后均改善。

另一項(xiàng)回顧性研究則評(píng)估了卒中急性期他汀類**啟動(dòng)時(shí)間對(duì)卒中預(yù)后的影響。研究納入12689例2000-2007年間在北加州凱撒醫(yī)療17家醫(yī)院接受**的缺血性卒中患者。6294例(49.6%)患者在入院后啟動(dòng)他汀類****，與住院時(shí)未使用他汀類****者相比，卒中后急性期開始他汀類****者1年生存率提高45% (P<0.001)，使用高劑量他汀60 mg/d者獲益更多。無論患者入院前是否使用他汀類**，入院后越早啟動(dòng)他汀類**，卒中后1年死亡風(fēng)險(xiǎn)越低。

急性缺血性卒中后持續(xù)他汀類****的據(jù)

既往研究實(shí)，急性缺血性卒中前接受他汀類**預(yù)**可減少缺血引起的腦損傷，改善卒中患者的神經(jīng)功能。如果在卒中發(fā)生后急性期停用他汀類**，其神經(jīng)保護(hù)是否依然存在？在一項(xiàng)小樣本量隨機(jī)對(duì)照研究中納入了89例急性缺血性卒中前接受他汀類****的患者，其中卒中后3d內(nèi)停用他汀類****者與持續(xù)他汀類****者相比，卒中后90d改良Rankin評(píng)分（modified Rankin Scale，mRS) >2的患者比例更高(60% vs 39%；P=0.043)，90d死亡和功能殘疾風(fēng)險(xiǎn)增加4.66 (1.46~14.91)倍，早期神經(jīng)功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加8.67 (3.05-24.63)倍，這提示，缺血性卒中后急性期停用他汀類**對(duì)功能預(yù)后不利。

SPARCL研究的一項(xiàng)亞組分析顯示，576例再發(fā)卒中患者中持續(xù)阿托伐他汀**組與安慰劑組相比，90d死亡和**神經(jīng)功能預(yù)后比例更低(P<0.001)。上述研究提示，缺血性卒中急性期應(yīng)持續(xù)他汀類****。

2013年一項(xiàng)*新薈萃分析進(jìn)一步支持了上述觀點(diǎn)。該薈萃分析入選27項(xiàng)觀察性研究，3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共113148例患者。對(duì)觀察性研究的分析顯示，卒中發(fā)生時(shí)正在接受他汀類藥 物**者功能預(yù)后顯著改善。入選的3項(xiàng)RCT研究分別為空軍/德克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研(AFCAPS/TexCAPS)、抗高血壓及降脂**預(yù)防心臟病發(fā)作研究（ALLHAT)和 SPARCL研究。其中只有SPARCL研究報(bào)道了患者90d功能預(yù)后，結(jié)果顯示阿托伐他汀**組患者90d功能預(yù)后顯著改善（OR 1.5，95%CI 1.0-2.24，P=0.05)。

他汀類**神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制

內(nèi)皮保護(hù)

不同亞型的一氧化氮合酶 (NOS)在腦缺血中發(fā)揮著不同的、甚至是完全相反的。其中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS)產(chǎn)生的一氧化氮(NO)能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌，發(fā)揮擴(kuò)張血管，抑制白細(xì)胞和血小板黏附，減輕缺血后通透性增高等內(nèi)皮保護(hù)。在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ脱芯恐?，他汀?*可上調(diào)eNOS合成減少腦損傷、調(diào)節(jié)腦血流抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附。還有研究顯示，高劑量阿托伐他汀可提高基線血管舒縮反應(yīng)受損的高血壓患者的腦血管舒縮反應(yīng)。

**癥

他汀類**可抑制多種與腦缺血有關(guān)的炎癥反應(yīng)過程。動(dòng)物和人體研究已經(jīng)實(shí)，腦缺血時(shí)細(xì)胞因子和黏附分子表達(dá)增加，他汀類**可減少白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的相互，抑制中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附。他汀類**還可調(diào)節(jié)**神經(jīng)系統(tǒng)促炎細(xì)胞因子如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、干擾素-γ(IFN-γ)等的產(chǎn)生。細(xì)胞因子在參與調(diào)控黏附分子表達(dá)、T細(xì)胞活化、細(xì)胞遷移、血小板活化和凝血反應(yīng)中發(fā)揮重要。

研究顯示，他汀類**可抑制大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS的表達(dá)和NO合成，從而減輕缺血再灌注時(shí)的炎癥反應(yīng)。在一項(xiàng)評(píng)估不同他汀類**對(duì)喹啉酸神經(jīng)毒性鼠的減毒和神經(jīng)保護(hù)研究中，阿托伐他汀10 mg/kg 和20 mg/kg，辛伐他汀30 mg/kg，氟伐他汀10 mg/kg均能顯著降低神經(jīng)毒性鼠的TNF-α水平，減少紋狀體壞死體積，減少神經(jīng)毒性鼠走平衡木的滑腳次數(shù)并顯著增加行走距離。

有研究顯示他汀類**能夠減輕脂蛋白氧化和自由基損傷，從而減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。阿托伐他汀在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)有:①肝臟首過效應(yīng)后仍可在循環(huán)中保持濃度；② 具有脂溶性，從而能夠進(jìn)人血管壁發(fā)揮；③ 較長的半衰期使其原型及代謝產(chǎn)物能夠持續(xù)起效④羥基化活性代謝產(chǎn)物的抗氧化。阿托伐他汀的抗氧化是其羥基化活性代謝產(chǎn)物在細(xì)胞膜質(zhì)子捐贈(zèng)和共振穩(wěn)定機(jī)制滅活氧自由基，直接發(fā)揮非酶抗氧化、**而實(shí)現(xiàn)的。此外，阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物還能夠發(fā)揮與其母體相當(dāng)?shù)囊种艸MG-CoA還原酶的。

改善腦血流再灌注

急性缺血性卒中后早期再灌注對(duì)卒中預(yù)后影響巨大。有研究顯示，缺血性卒中發(fā)生前使用他汀類****能改善卒中后早期再灌注，并改善卒中后1個(gè)月的國立衛(wèi)生研究院卒中評(píng)分（NIHSS)。該研究對(duì)31例缺血性卒中患者（其中12例應(yīng)用他汀類**，19例未應(yīng)用他汀類**）于卒中發(fā)生后 4.5 h和6 h進(jìn)行了2次磁共振掃描，依據(jù)平均時(shí)間在次磁共振延長并且**次掃描時(shí)恢復(fù)正常，確定再灌注區(qū)域。結(jié)果他汀類**應(yīng)用者相對(duì)再灌注顯著高于未應(yīng)用者（48% vs 13%)，其NIHSS評(píng)分也得到改善。

他汀類**和神經(jīng)保護(hù)：從科學(xué)研究到臨床實(shí)踐的啟示

基于缺血性卒中急性期他汀類**** 獲益的確切據(jù)和機(jī)制，2013年心臟協(xié) 會(huì)(AHA)和 ASA更新急性缺血性卒中早期管理指南，明確了他汀類**在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護(hù)，推薦“缺血性卒中發(fā)病時(shí)巳服用他汀類****的患者，在急性期繼續(xù)他汀類****是合理的（IIa類推薦，B級(jí)據(jù)）。指南明確提出了他汀類**在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制：他汀除了降低低密度脂蛋白膽固醇的外，還表現(xiàn)出卒中急性期神經(jīng)保護(hù)，這包括內(nèi)皮保護(hù)、改善腦血流和**癥。這一新推薦使他汀類**的神經(jīng)保護(hù)從科學(xué)研究階段邁人臨床實(shí)踐階段。