哪些患者應(yīng)該接受**？

有指南都推薦，對(duì)于危及生命的肝?。毙愿嗡ソ?、失代償性肝硬化或不論HBV DNA和ALT水平，只要發(fā)生慢性乙型肝炎重度惡化）都應(yīng)該盡早**。盡管缺乏這些方面的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，病例分析發(fā)現(xiàn)，抗病毒**有益，而且**反應(yīng)很少甚至沒有。另外，對(duì)于需要肝移植的患者，病毒抑制**可以降低移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。

AASLD和APASL指南推薦，失代償期肝硬化和HBVDNA水平超過2000 IU/mL（不論ALT水平高低）的患者都應(yīng)該進(jìn)行抗病毒**。對(duì)于ALT水平上升的患者（不論HBVDNA水平高低），AASLD指南推薦進(jìn)行抗病毒**。EASL指南推薦，只要中檢測(cè)出HBVDNA，就應(yīng)該進(jìn)行抗病毒**。有越來越多的據(jù)表明長(zhǎng)期應(yīng)用核苷（酸）類似物進(jìn)行**，不但可以阻止**進(jìn)展，而且可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化或肝硬化。

在一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，651位晚期肝纖維化或肝硬化的患者參與了研究，這些患者HBeAg陽性或乙肝病毒DNA水平偏高。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，拉米夫定可以減緩肝病的進(jìn)程。一個(gè)3期的隨訪報(bào)告中，我們將替諾福韋與阿德福韋進(jìn)行了比較。該試驗(yàn)有348位患者參與，分別在**開始前和**5年后對(duì)這些患者配對(duì)進(jìn)行活檢。該試驗(yàn)顯示，51%的患者經(jīng)**后肝纖維化分期降低至少1期，次活檢存在肝硬化的患者有74%*終進(jìn)展為肝硬化。

有指南一致認(rèn)為，對(duì)于乙肝病毒DNA水平超過20,000 IU/mL，ALT水平持續(xù)上升或活檢實(shí)出現(xiàn)中重度的炎癥或纖維化的患者都應(yīng)該進(jìn)行**。然而，乙肝病毒DNA和ALT水平的臨界值和需要肝活檢決定**的指征稍微有些差異（見表1）。AASLD指南建議，只要乙肝病毒DNA水平超過20,000 IU/mL就需要進(jìn)行**。APASL指南推薦，HBeAg陽性的患者，乙肝病毒DNA水平的臨界值為20,000 IU/mL，HBeAg陰性的患者，乙肝病毒DNA水平的臨界值為2,000 IU/mL。而EASL指南推薦，不管HBeAg狀態(tài)，臨界值均應(yīng)為2000 IU/mL。有指南一致認(rèn)為，對(duì)于確定**方案而言，乙肝病毒DNA和ALT水平的價(jià)值高于其中任何一項(xiàng)單獨(dú)應(yīng)用的價(jià)值。

對(duì)于滿足乙肝病毒DNA的標(biāo)準(zhǔn)的患者，EASL推薦，如果肝活檢（或非侵入性物確認(rèn)感染乙型肝炎的患者）顯示中重度炎癥或中度或中度以上的纖維化，ALT水平設(shè)置應(yīng)該比正常上限值略高。然而APASL 和AASLD指南建議，ALT水平超過正常上限2倍的患者應(yīng)該進(jìn)行**。AASLD指南建議ALT正常上限設(shè)置應(yīng)該稍低一些，男性為30 U/L，女性為19 U/L。對(duì)于ALT水平輕度增高的患者應(yīng)該進(jìn)行肝活檢，尤其是年齡大于40歲的患者。除了乙肝病毒復(fù)制狀態(tài)、ALT水平和肝病史外，有指南都推薦，患者的年齡、HBeAg狀態(tài)、肝細(xì)胞癌家族史、職業(yè)需要、計(jì)劃生育和患者的喜好等因素都要考慮進(jìn)去，才能制定**策略。

有指南推薦，對(duì)于HBeAg 陽性的患者，都要觀察3-6個(gè)月。如果未出現(xiàn)自發(fā)HBeAg轉(zhuǎn)化，就需要進(jìn)行**。對(duì)于HBeAg陰性、符合**標(biāo)準(zhǔn)的患者，不需要進(jìn)行觀察。未發(fā)生肝硬化的、HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者的**推薦的總結(jié)見圖2和3。

Figure 2. Algorithm showing guideline recommendations for the treatment of patients with HBeAg-positive CHB. *APASL recommends monitoring every 1 to 3 months.† EASL: age,>30 years; AASLD and APASL: age >40 years.

Figure 3. Algorithm showing guideline recommendations for the treatment of patients with HBeAg-negative CHB. *EASL indicates treatment may be initiated in patients with normal ALT level if the biopsy shows moderate-severe in?ammation or ?brosis.

我們的臨床實(shí)踐

在我們的臨床實(shí)踐中，我們一旦發(fā)現(xiàn)發(fā)生了急性肝衰竭或重度急性乙型肝炎（長(zhǎng)期黃疸或凝血障礙）、慢性乙型肝炎重度惡化或失代償期肝硬化（不管ALT或乙肝病毒DNA水平如何），我們都會(huì)立即進(jìn)行**。對(duì)于代償期肝硬化，根據(jù)AASLD指南，我們逐漸對(duì)乙肝病毒DNA水平低于2000 IU/mL的患者開始進(jìn)行**。對(duì)于代償期肝硬化的**，我們的指征放寬了，因?yàn)樾碌目共《?*恩替卡韋和替諾福韋的抗藥性發(fā)生較少、**性高以及很難預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)發(fā)展為肝細(xì)胞癌。對(duì)于未發(fā)生肝硬化的患者，我們根據(jù)AASLD指南，推薦對(duì)乙肝病毒DNA水平高于20000IU/mL、ALT水平高于正常上限的2倍以上的患者進(jìn)行**。

對(duì)于乙肝e抗原陽性和乙肝e抗原陰性的處于灰**域的患者，我們推薦對(duì)年齡超過40歲的患者進(jìn)行肝活檢。我們認(rèn)為，那些肝活檢結(jié)果為中重度炎癥/纖維化的患者必須進(jìn)行**。但是即使肝活檢的結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)這些情況，也不代表可以排除肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于拒絕肝活檢的患者，我們依靠超聲和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶血小板比例指數(shù)）來評(píng)估肝病分期，因?yàn)樵谶€不支持肝硬度測(cè)量。

哪些患者應(yīng)該進(jìn)行監(jiān)測(cè)？

有的指南都一致認(rèn)為，在**耐受階段不需要進(jìn)行**，因?yàn)楦螕p傷很輕，尤其是對(duì)于乙肝e抗原轉(zhuǎn)化的患者，目前的**措施的療效很差。對(duì)于ALT處于正常的高限或稍高的患者，尤其是那些年齡超過40歲的患者（EASL指南認(rèn)為是超過30歲的患者），應(yīng)該進(jìn)行肝活檢。如果肝活檢發(fā)現(xiàn)中重度炎癥或纖維化，則應(yīng)該進(jìn)行**。有的指南都一致認(rèn)為，乙肝病毒攜帶患者不需要進(jìn)行**。

我們的臨床實(shí)踐

我們不推薦對(duì)**耐受期的患者進(jìn)行**，除非是在臨床試驗(yàn)中或患者年齡超過40歲。對(duì)乙肝e抗原陽性、處于**耐受期、年齡超過40歲的患者進(jìn)行**的據(jù)在于，在REVEAL試驗(yàn)中，67%的參與者年齡都超過39歲，該試驗(yàn)顯示乙肝病毒DNA水平持續(xù)升高的患者肝硬化、肝細(xì)胞癌以及肝病相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)都較高，其他在臺(tái)灣進(jìn)行的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，40歲后乙肝e抗原仍為陽性的患者肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。我們不推薦對(duì)乙肝病毒攜帶、連續(xù)3次或3次以上評(píng)估都顯示ALT水平正?；蚱?≤2000 IU/mL)或未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒DNA的患者進(jìn)行**。

**的其他適應(yīng)征

EASL指南推薦，育齡期女性應(yīng)該在決定開始**以前探討懷孕的計(jì)劃。據(jù)報(bào)道，9%-39%的病毒載荷較高(大于7–8 log IU/mL)的母親在生育時(shí)會(huì)發(fā)生乙肝病毒的圍產(chǎn)期傳播。EASL和APASL指南推薦對(duì)病毒載荷較高的孕婦進(jìn)行預(yù)防性抗病毒**，而且應(yīng)該考慮應(yīng)用拉米夫定、替比夫定和替諾福韋。

應(yīng)用**抑制**的患者發(fā)生乙肝病毒復(fù)制的再次會(huì)導(dǎo)致重度肝炎、肝衰竭甚至死亡。EASL和AASLD指南推薦，要應(yīng)用化療或**抑制**的患者在**前，應(yīng)該檢測(cè)乙肝表面抗原和乙肝核心抗體。APASL指南推薦，要應(yīng)用化療或**抑制**的患者在**前，僅需檢測(cè)乙肝表面抗原，而要應(yīng)用生物**（如利妥昔單抗、抗腫瘤壞死因子α）時(shí)，才需要檢測(cè)乙肝核心抗體。預(yù)防性抗病毒**能夠降低乙肝病毒再次的風(fēng)險(xiǎn)。以上3條指南推薦，乙肝表面抗原陽性、接受化療或**抑制**的患者應(yīng)該開始進(jìn)行預(yù)防性抗病毒**；對(duì)乙肝表面抗原陰性、核心抗體陽性的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一旦中可以檢測(cè)到乙肝病毒DNA，就應(yīng)該開始進(jìn)行預(yù)防性抗病毒**。EASL指南推薦，要應(yīng)用利妥昔單抗**或干細(xì)胞移植的患者應(yīng)該進(jìn)行抗病毒**。

我們的臨床實(shí)踐

對(duì)于計(jì)劃懷孕的女性，我們推遲其**時(shí)間，除非他們患有活躍期或晚期肝病。我們探討了乙肝病毒DNA水平高于7 log IU/mL、處于妊娠中期的患者應(yīng)用預(yù)防性抗病毒**的好處和風(fēng)險(xiǎn)。我們推薦，如果患者同意，應(yīng)該在懷孕30周左右時(shí)開始抗病毒**，在**過程中，我們更傾向于應(yīng)用替諾福韋。如果**目標(biāo)是預(yù)防圍產(chǎn)期傳播，我會(huì)在分娩時(shí)立即停止**，并強(qiáng)調(diào)產(chǎn)后監(jiān)測(cè)的重要性。我們討論了如果繼續(xù)**，嬰兒接觸抗病毒**后可能存在的危險(xiǎn)性，但是我們不建議停止哺乳。

我們推薦，有要應(yīng)用化療或**抑制**的患者進(jìn)行乙肝表面抗原和乙肝核心抗體檢測(cè)；乙肝病毒再次的高?；颊撸òㄓ幸腋伪砻婵乖栃院鸵粋€(gè)表面抗原陰性、乙肝核心抗體陽性的白血病患者或要應(yīng)用利妥昔單抗或長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量的類固醇**的患者）應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性抗病毒**。

對(duì)慢性乙型肝炎的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)

有指南都推薦應(yīng)該對(duì)目前不適合進(jìn)行抗病毒**和決定推遲**的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。指南推薦，對(duì)**耐受的患者每3-6個(gè)月進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)，如果ALT水平上升，則應(yīng)該增加監(jiān)測(cè)頻率。對(duì)于乙肝e抗原陰性、ALT正常、乙肝病毒DNA低于2000 IU/mL的患者，AASLD指南推薦在年每3個(gè)月檢測(cè)一次ALT來確保這些患者確實(shí)處于不活躍的乙肝攜帶狀態(tài)。以后，患者應(yīng)該每6個(gè)月或12個(gè)月對(duì)ALT和乙肝病毒DNA進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)。對(duì)于ALT一直處于正常水平和乙肝病毒DNA在2000 -20,000 IU/mL的患者，EASL指南推薦，在3年內(nèi)，每3個(gè)月檢測(cè)一次ALT，每6-12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次乙肝病毒DNA。

我們的臨床實(shí)踐

我們強(qiáng)調(diào)，有乙型肝炎患者都是慢性的過程、需要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。我們對(duì)年齡小于30歲的、**耐受的年輕患者每6-12個(gè)月隨訪一次，年齡大于30歲的患者每3-6個(gè)月隨訪一次。對(duì)于乙肝e抗原陰性的患者每3個(gè)月檢測(cè)1次，持續(xù)1年，如果無其他異常，才能確定為真正的不活躍的乙肝攜帶者。此后，我們就可以將檢測(cè)頻率改為每6-12個(gè)月一次。我們要求患者在出現(xiàn)以下情況時(shí)告知我們：不能解釋的疲勞、被確診為癌癥、其他需要長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇**或其他**抑制**的情況。

肝細(xì)胞癌監(jiān)控：誰來監(jiān)控？如何監(jiān)控？

AASLD指南推薦，對(duì)年齡超過40歲的亞洲男性乙肝攜帶者、年齡超過50歲的亞洲女性乙肝攜帶者、肝硬化患者、有肝細(xì)胞癌家族史的患者、年齡超過20歲的代非裔人、年齡超過40歲的、ALT持續(xù)增高或間斷增高和/或乙肝病毒DNA超過2000 IU/mL的乙肝攜帶者進(jìn)行肝細(xì)胞癌監(jiān)控。EASL 和AASLD指南都推薦每6個(gè)月應(yīng)用彩超進(jìn)行監(jiān)控。APASL指南推薦每6個(gè)月應(yīng)用彩超和甲胎蛋白試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)控。

我們的臨床實(shí)踐

我們遵循AASLD指南推薦的哪些患者需要肝細(xì)胞癌監(jiān)控，但是我們同時(shí)應(yīng)用彩超和甲胎蛋白試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)控。盡管甲胎蛋白的敏感性和特異性有限，但是彩超監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞癌的可靠性也受操作者水平的影響。研究表明，彩超和甲胎蛋白可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。我們也評(píng)估了Δ甲胎蛋白的價(jià)值。