診療進(jìn)步難敵胃癌危害

沈琳教授指出，胃癌作為常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人群的健康。

事實(shí)上，與既往相比，胃癌診療已經(jīng)了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是許多診療需求依然未被滿足。超聲內(nèi)鏡（EUS）、腹腔鏡和正電子發(fā)射斷層掃描CT（PET-CT）的出現(xiàn)使診斷技術(shù)水平不斷提高，但其限性卻無(wú)法回避。手術(shù)仍是目前**胃癌的**方法，但是僅半數(shù)部病灶患者能達(dá)到R0切除的目標(biāo)，而非R0切除預(yù)示患者預(yù)后較差。在化療方面，包含氟尿嘧啶、一種蒽環(huán)類和順鉑的三**案被實(shí)能達(dá)到一線**的*佳生存獲益。此外，術(shù)后輔助化療能延長(zhǎng)5年生存期，新輔助化療還可以使進(jìn)展期胃癌患者腫瘤降期，但是推陳出新的化療**仍無(wú)法使晚期胃癌患者的中位生存期超越12個(gè)月（圖1）。

由此可見，胃癌診療亟待在現(xiàn)有基礎(chǔ)上進(jìn)一步突破，從而為患者帶來(lái)更多生存獲益。

HER2價(jià)值從乳腺癌到胃癌

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）包含胞外區(qū)、跨膜區(qū)（傳導(dǎo)信號(hào)）和胞內(nèi)區(qū)（具有酪氨酸激酶活性）等3個(gè)功能區(qū)，其過表達(dá)與腫瘤的發(fā)**展密切相關(guān)。醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院劉云鵬教授以*具代表性的乳腺癌為借鑒，闡述了HER2在胃癌中的價(jià)值。

HER2在乳腺癌中的價(jià)值已被認(rèn)可 約20%~30%的乳腺癌存在HER2過度表達(dá)或擴(kuò)增。除腫瘤大小、**結(jié)和**受體外，HER2也是乳腺癌重要的預(yù)后因素，能獨(dú)立預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短，并被現(xiàn)行指南作為危險(xiǎn)分層和指導(dǎo)**的指標(biāo)之一。更重要的是，對(duì)于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，抗HER2**的療效已被眾多研究實(shí)。

HER2在胃癌中的價(jià)值逐漸明晰 與乳腺癌相同，胃癌中也存在不同程度的HER2過表達(dá)現(xiàn)象。在ToGA研究中，HER2陽(yáng)性率[**組化（IHC）3+或熒光原位雜交（FISH）+]在接受篩查的胃癌患者中為22.1%，該比例在受試者中為22.7%。值得一提的是，一項(xiàng)納入42項(xiàng)研究、1.2萬(wàn)余例胃癌患者的系統(tǒng)分析顯示，HER2陽(yáng)性可能與預(yù)后較差以及預(yù)后較差的臨床病理學(xué)特征有關(guān)。HER2還可能是腸型胃癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

由此可見，繼乳腺癌之后，HER2在胃癌中已成為重要的**靶點(diǎn)，從而開辟一種全新的診療思路。

ToGA研究**驗(yàn)抗HER2**的生存獲益

韓國(guó)蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院峨山醫(yī)學(xué)的尹古康（Yoon-Koo Kang）教授介紹了抗HER2**具有里程碑意義的ToGA研究。作為該研究的主要研究者之一，Kang教授對(duì)此進(jìn)行了深入解讀。

ToGA研究設(shè)計(jì)和結(jié)果 ToGA研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多Ⅲ期臨床研究，共納入3807例進(jìn)展期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者進(jìn)行HER2檢測(cè)。其中584例HER2陽(yáng)性患者被隨機(jī)分為單純化療組[卡培他濱或5-氟尿嘧啶+順鉑（XP/FP）]和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（曲妥珠單抗+XP/FP）。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療能顯著改善各項(xiàng)療效指標(biāo)，總生存（OS，13.8個(gè)月對(duì)11.1個(gè)月，P=0.0046）、中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS，6.7個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月，P=0.0002）和中位至**進(jìn)展時(shí)間（TTP，7.1個(gè)月對(duì)5.6個(gè)月，P=0.0003）均顯著延長(zhǎng)；臨床獲益率和客觀有效率也顯著提高。此外，曲妥珠單抗聯(lián)合化療還能顯著改善疼痛評(píng)分，且性與單純化療相似。更值得關(guān)注的是，IHC 2+/FISH+或IHC 3+的胃癌患者接受曲妥珠單抗**后，生存獲益顯著延長(zhǎng)4.2個(gè)月（圖2）。

ToGA研究臨床意義 ToGA研究是項(xiàng)曲妥珠單抗**HER2陽(yáng)性胃癌的大型Ⅲ期臨床研究，**實(shí)化療聯(lián)合靶向**可顯著延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者生存期，為胃癌從傳統(tǒng)**邁入分子靶向**時(shí)代提供了依據(jù)?；仡櫼淹瓿傻姆肿影邢?***進(jìn)展期胃癌的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，除曲妥珠單抗外，貝伐珠單抗、依維莫司和西妥昔單抗等均以失敗而告終。正是基于ToGA研究的良好結(jié)果，歐美藥品監(jiān)督管理相繼批準(zhǔn)了曲妥珠單抗聯(lián)合化療**HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應(yīng)。也于2012年8月批準(zhǔn)曲妥珠單抗**HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的適應(yīng)。

國(guó)外經(jīng)驗(yàn)：HER2檢測(cè)已列為常規(guī)

來(lái)自韓國(guó)的Kang教授和來(lái)自英國(guó)**馬斯登醫(yī)院的希拉·拉奧（Sheela Rao）教授分享了國(guó)外HER2陽(yáng)性胃癌檢測(cè)和**方面的經(jīng)驗(yàn)。

韓國(guó)經(jīng)驗(yàn) 外科醫(yī)生常規(guī)對(duì)胃癌術(shù)后患者予以HER2檢測(cè)，以便在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)保留基線數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照；腫瘤內(nèi)科醫(yī)生或胃腸科醫(yī)生則常規(guī)對(duì)起始診斷為部進(jìn)展或無(wú)法切除的晚期胃癌患者予以HER2檢測(cè)。Kang教授建議取10塊活檢（尤其是胃鏡活檢）標(biāo)本進(jìn)行HER2檢測(cè)，并強(qiáng)調(diào)了重復(fù)檢測(cè)的重要性，因?yàn)榕R床上確實(shí)存在一些病例在初次檢查和重復(fù)檢查時(shí)出現(xiàn)不同結(jié)果的情況發(fā)生。

英國(guó)經(jīng)驗(yàn) 對(duì)胃癌患者進(jìn)行常規(guī)HER2檢測(cè)受到英國(guó)病理學(xué)家推崇，HER2檢測(cè)也有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)可循。例如，實(shí)驗(yàn)室每年至少原位雜交（ISH）檢測(cè)200個(gè)樣本，由病理學(xué)家、臨床或生物工程學(xué)家、遺傳技術(shù)人員出具的報(bào)告應(yīng)登記備案；有實(shí)驗(yàn)室人員應(yīng)接受培訓(xùn)（包括培訓(xùn)課程和完成100例檢測(cè)報(bào)告），有實(shí)驗(yàn)室應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量保，并接受審核，尤其是內(nèi)部審核。檢測(cè)時(shí)應(yīng)篩查全部，評(píng)估來(lái)自3個(gè)區(qū)域的20~60個(gè)細(xì)胞，HER2/P17比值在1.80~1.99之間的臨界樣本應(yīng)報(bào)告為邊界非擴(kuò)增、HER2陰性；比值為2.00~2.20之間的樣本應(yīng)報(bào)告為HER2陽(yáng)性。當(dāng)存在單獨(dú)細(xì)胞群的清晰據(jù)時(shí)，報(bào)告為異質(zhì)性擴(kuò)增。基于ToGA研究結(jié)果，英國(guó)衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究（NI）批準(zhǔn)對(duì)有HER2陽(yáng)性胃癌患者予以曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑**，并予以曲妥珠單抗維持**。

病理學(xué)家談HER2陽(yáng)性胃癌的檢測(cè)

本次會(huì)議的一大亮點(diǎn)在于病理工作者的參與，德國(guó)知名病理學(xué)家約瑟夫·呂埃施沃夫（Josef Rüeschoff）教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院杜祥教授和盛偉琪教授、上海長(zhǎng)海醫(yī)院朱明華教授、醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院應(yīng)建明教授從病理學(xué)家的視角介紹了HER2檢測(cè)的必要性和成功關(guān)鍵因素，以及HER2陽(yáng)性胃癌檢測(cè)現(xiàn)狀和改進(jìn)建議。

HER2檢測(cè)是臨床需求和必然趨勢(shì) 盛教授指出，ToGA研究結(jié)果的揭曉促進(jìn)胃癌**指南的相應(yīng)更新，2011版綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌臨床實(shí)踐指南就**提出了HER2檢測(cè)原則，并對(duì)HER2過表達(dá)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)推薦采用ToGA研究中的標(biāo)準(zhǔn)；強(qiáng)調(diào)若已實(shí)或懷疑轉(zhuǎn)移性**時(shí)應(yīng)行HER2檢測(cè)；強(qiáng)調(diào)若診斷時(shí)存在轉(zhuǎn)移性**則務(wù)必確認(rèn)已檢測(cè)HER2。Rüeschoff教授就HER2檢測(cè)的判讀標(biāo)準(zhǔn)，胃癌與乳腺癌HER2檢測(cè)的區(qū)別等進(jìn)行了詳細(xì)講解，并強(qiáng)調(diào)對(duì)有類型的胃癌患者均應(yīng)進(jìn)行HER2檢測(cè)，對(duì)于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶也均應(yīng)盡可能進(jìn)行HER2檢測(cè)，只要存在HER2過表達(dá)或擴(kuò)增（不論是否部表達(dá)）均適用于靶向**。旨在提**ER2檢測(cè)水平的性培訓(xùn)計(jì)劃（SPHERE）也提出，有**決定必須在已知HER2狀態(tài)后做出，患者HER2狀態(tài)應(yīng)在初次診斷時(shí)確定，這一點(diǎn)對(duì)于復(fù)發(fā)率高的胃或胃食管結(jié)合部癌尤為重要。

規(guī)范HER2檢測(cè)，多學(xué)科合作應(yīng)對(duì)當(dāng)前挑戰(zhàn) 應(yīng)教授介紹了HER2檢測(cè)的規(guī)范化流程，并指出IHC是胃癌HER2檢測(cè)的優(yōu)選方法。IHC更能發(fā)現(xiàn)胃癌HER2的異質(zhì)性，建議IHC 2+患者行FISH檢測(cè)HER2擴(kuò)增。由于標(biāo)本前處理的規(guī)范化是準(zhǔn)確檢測(cè)結(jié)果的基石，應(yīng)教授對(duì)手術(shù)室/病理科標(biāo)本處理提供了具體建議，并對(duì)HER2實(shí)驗(yàn)室提出了檢測(cè)全流程的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)部和外部的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。杜教授提及，《中華病理學(xué)雜志》于2011年8月刊出了由我國(guó)多位病理學(xué)家共同起草的《胃癌HER2檢測(cè)指南》，率先推動(dòng)了國(guó)內(nèi)胃癌HER2檢測(cè)的規(guī)范化進(jìn)程。杜教授還指出，目前胃癌HER2檢測(cè)率僅10%左右，IHC 2+患者的FISH復(fù)檢率僅11%，遠(yuǎn)低于乳腺癌，故檢測(cè)意識(shí)、檢測(cè)率和FISH復(fù)檢率仍有待提高。朱教授對(duì)胃癌HER2檢測(cè)存在的問題進(jìn)行了補(bǔ)充，他認(rèn)為胃癌是一種異質(zhì)性顯著的腫瘤，以檢測(cè)陽(yáng)性率不一，加之樣本處理不規(guī)范導(dǎo)致陽(yáng)性率更低。此外，杜教授和朱教授均強(qiáng)調(diào)HER2檢測(cè)要采取多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式，這對(duì)于確保*終檢測(cè)質(zhì)量以及患者獲益具有重要意義。

汲取經(jīng)驗(yàn)，推動(dòng)HER2陽(yáng)性胃癌規(guī)范**

上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院張俊教授在回顧國(guó)外指南的基礎(chǔ)上，介紹了《HER2陽(yáng)性晚期胃癌分子靶向**家共識(shí)》。

回顧國(guó)外指南 曲妥珠單抗聯(lián)合化療得到了臨床實(shí)踐指南的推薦，這些指南為HER2陽(yáng)性胃癌的規(guī)范化**提供了借鑒。

2010版腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南提出，對(duì)于經(jīng)FISH和（或）IHC判定為HER2陽(yáng)性的患者，應(yīng)考慮使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療。

2011 NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南版也明確指出，對(duì)于不可手術(shù)的部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者，如考慮給予曲妥珠單抗**，則需要經(jīng)IHC或FISH進(jìn)行腫瘤HER2過表達(dá)評(píng)價(jià)，并推薦ToGA研究采用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

2012 NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南第2版更新進(jìn)一步明確了曲妥珠單抗聯(lián)合化療的給**案。

家共識(shí)應(yīng)運(yùn)而生 家共識(shí)由CSCO、**協(xié)會(huì)胃癌業(yè)委員會(huì)（CACA-GC）和CACA腫瘤病理業(yè)委員會(huì)共同制定，為胃癌患者的HER2檢測(cè)（圖3）和曲妥珠單抗**提供了有效指導(dǎo)。作為家共識(shí)的執(zhí)筆者之一，張俊教授強(qiáng)調(diào)，明確胃癌HER2狀態(tài)對(duì)于增加**機(jī)會(huì)和提高生存率具有重大影響，建議有患者進(jìn)行常規(guī)HER2檢測(cè)，若HER2陽(yáng)性（IHC 3+或ISH+），即可考慮予以曲妥珠單抗**。

眾家熱議胃癌分子靶向**時(shí)代的診療決策

講課家還與參會(huì)者進(jìn)行了互動(dòng)交流，并在HER2檢測(cè)和曲妥珠單抗**方面了一致的意見。

胃癌患者應(yīng)常規(guī)接受HER2檢測(cè)，因?yàn)镠ER2與胃癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)，明確胃癌患者的HER2狀態(tài)有利于對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，以及為患者制定整體**方案。然而，HER2檢測(cè)需要臨床醫(yī)生與病理科醫(yī)生的多學(xué)科合作。

在HER2檢測(cè)方面，參會(huì)者在醫(yī)院檢測(cè)的胃癌HER2陽(yáng)性率為5%~20%。來(lái)自病理領(lǐng)域的講課家指出，縮短標(biāo)本送檢時(shí)間，正確應(yīng)用10%中性緩沖福爾馬林進(jìn)行標(biāo)本固定是提**ER2陽(yáng)性率的關(guān)鍵。此外，HER2表達(dá)在胃癌中呈動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)是必要的。

在HER2晚期胃癌一線化療方面，除XP/FP方案外，多數(shù)講課家和參會(huì)者會(huì)嘗試將曲妥珠單抗與多種化療方案（除蒽環(huán)類）聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榍字閱慰沟臋C(jī)制與化療**完全不同，且在乳腺癌**過程中顯示出較好的性。

胃癌患者一旦確認(rèn)為HER2陽(yáng)性，多數(shù)參會(huì)者同意在條件的情況下，早期（如在輔助和新輔助**階段）嘗試應(yīng)用曲妥珠單抗**，講課家也支持早期**可能帶來(lái)早期獲益的觀點(diǎn)，但早期**的價(jià)值還有待更多臨床實(shí)踐驗(yàn)。

總結(jié)

大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)分析顯示，HER2與胃癌預(yù)后差相關(guān)，因此對(duì)有胃癌患者應(yīng)進(jìn)行常規(guī)HER2檢測(cè)，這不僅可以幫助臨床醫(yī)生評(píng)估患者的預(yù)后，而且也有助于為患者制定有針對(duì)性的整體**方案。而HER2的檢測(cè)與胃癌的**均需要臨床科室與病理科的緊密協(xié)作，進(jìn)行多學(xué)科討論，制定*有利于患者的**方案。

ToGA研究的成功開啟了胃癌分子靶向**時(shí)代的大門，讓曲妥珠單抗一躍成為HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線**的標(biāo)準(zhǔn)方案，并可以帶給胃癌患者個(gè)體化的針對(duì)性**。正如秦叔逵教授在主席致辭中言，“曲妥珠單抗已我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理（SFDA）批準(zhǔn)，正式增加了**胃癌的新適應(yīng)，實(shí)為廣大患者的福音，但對(duì)于胃癌的診療和研究，我們依然任重而道遠(yuǎn)，需要繼續(xù)，不斷努力”。